Markiafava-mikeli choroba (paroxyzmálna nočná hemoglobinúria): príčiny, symptómy, diagnostika a liečba

Streubing-Markiafavova choroba alebo Markiafava – Mikeliho choroba je zriedkavé hematologické ochorenie, ktoré ohrozuje život a je charakterizované venóznou a arteriálnou trombózou, intravaskulárnou hemolýzou, systémovými léziami vnútorných orgánov. Klinické príznaky ochorenia sú pomerne rozmanité. Medzi najtypickejšie príznaky patrí paroxysmálna bedrová, bolesť brucha, celková slabosť, stmavnutie moču. Hlavnou diagnostickou metódou na stanovenie paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie je prietoková cytometria (nízka expresia proteínov viazaných GPI na krvné bunky). Monoklonálne protilátky sa používajú ako hlavná patogenetická terapia. Používajú sa tiež foláty, prípravky železa, transfúzia krvi.

Všeobecná charakteristika ochorenia

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je závažná chronická patológia krvi, ktorá je založená na hemolýze vo vnútri ciev. Ochorenie sa vyznačuje vysokou úmrtnosťou. Pri tejto chorobe sa menia štruktúry erytrocytov, krvných doštičiek a neutrofilov. Marchiafava-Micheliho choroba bola prvýkrát podrobne opísaná v roku 1928 patológom z Talianska E. Marchiafava, ako aj jeho študent Micheli. Prevalencia patológie vo svete (na 100 000 ľudí) je 15,9 prípadov. Priemerný vek prejavu patologického procesu je vo väčšine prípadov 30 rokov. Ženy trpia touto chorobou častejšie. Patológia sa často kombinuje s aplastickou anémiou a myelodysplastickým syndrómom.

Príčiny výskytu

Podkladové príčina paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (v patológii ICD-10 je priradený kód D59.5) somatické mutácie sa vyskytujú v kmeňových bunkách nachádzajúcich sa v kostnej dreni, ktoré vedú k hemolýze, poruchám regulácie komplementového systému, arteriálnej a venóznej trombóze, nedostatočnosti kostnej drene. Mutácia je spravidla lokalizovaná v géne fosfatidylinozitolglykánu triedy A (PIG-A) viazanom na X. Táto choroba, napriek povahe jej pôvodu, nie je zdedená, ale získaná v priebehu života.

V prítomnosti patologického bunkového klonu v periférnej krvi môže mnoho fyziologických faktorov aktivovať komplementový systém, čo vyvoláva exacerbáciu alebo počiatočný klinický prejav Markiafava-Mikeliho choroby. Medzi takéto faktory patria chirurgické zákroky, rôzne infekčné choroby a dokonca aj intenzívna fyzická námaha a stresové situácie. Hlavnou príčinou exacerbácie paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie u žien je tehotenstvo. Teraz zvážte patogenézu patológie.

Patogenéza paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie

Komplementový systém je najdôležitejšou štruktúrou ľudského imunitného systému. Počas jeho aktivácie sa v tele vytvárajú špeciálne proteíny( zložky komplementu), ktoré ničia cudzie mikroorganizmy (vírusy, baktérie, huby). Aby sa zabránilo napadnutiu takýchto proteínov vlastnými krvinkami – na ich membránach sa vytvárajú špeciálne ochranné prvky-inhibítory komplementu. S rozvojom paroxyzmálnej hemoglobinúrie sa v dôsledku mutácie vyvíja nedostatočnosť glykozylfosfatidylinozitolovej kotvy, , ktorý prispieva k zmene štruktúr tvarovaných prvkov krvi: zníženie expresie proteínov na povrchu bunky. Pozoruje sa nadmerná aktivácia niektorých prvkov komplementového systému. C5b tvorí komplex útočiaci na membránu, ktorý spôsobuje hemolýzu erytrocytov vo vnútri krvných ciev. Súčasne sa do cievneho krvného obehu uvoľňuje veľké množstvo hemoglobínu, potom preniká do moču, čo mu dodáva tmavú a v niektorých prípadoch dokonca čiernu farbu.

Okrem toho sú zničené neutrofily (granulocytové leukocyty. C5A stimuluje aktiváciu a agregáciu krvných doštičiek, čo vedie k arteriálnej a venóznej trombóze v celom tele. Patoanatomické vyšetrenie často odhaľuje hemosiderózu obličiek, dystrofiu a nekrózu renálnych tubulov, usadeniny hematínu kyseliny chlorovodíkovej. V štruktúrach kostnej drene sú príznaky aplázie – zníženie počtu hematopoetických klíčkov.

Klasifikácia

Hlavnými kritériami, ktoré sú základom klasifikácie Markiafava-Mikeliho choroby, sú detekcia patologických klonov v krvi, absencia alebo prítomnosť hemolýzy, ako aj sprievodné patologické procesy sprevádzané nedostatočnosťou kostnej drene-myelodysplastický syndróm – aplastická anémia, myelofibróza. V medicíne existujú tri typy tejto choroby:

1. Klasická forma. Existujú laboratórne a klinické príznaky hemolýzy bez nedostatočnosti kostnej drene.
2. Subklinická forma. Je diagnostikovaná u pacientov, ktorých krv obsahuje bunky s fenotypom APG, ale nie sú žiadne príznaky hemolýzy.
3. Markiafava-Mikeliho syndróm v krvných patológiách. Takáto diagnóza sa robí v prípadoch, keď ľudia majú príznaky hemolýzy, v krvi sa stanoví klon buniek s fenotypom APG.

Príznaky

Vo väčšine prípadov sa patológia vyvíja postupne. Hlavné príznaky Markiafava-Mikeliho choroby priamo súvisia s hemolýzou. Spočiatku má pacient výraznú všeobecnú slabosť, závrat, nevoľnosť. Koža, skléra a sliznica ústna dutina niekedy žltnúť. Mnoho pacientov má ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním. Približne štvrtina pacientov si všimne, že moč je nadmerne tmavý alebo dokonca čierny (najčastejšie ráno alebo v noci). Muži môžu mať erektilnú dysfunkciu.

Trombóza

Príčinou bolestivého syndrómu pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii je trombóza. Krvné zrazeniny sa však môžu tvoriť na akomkoľvek mieste ich najčastejšie lokalizácia je bedrová oblasť a brušná dutina. Pri trombóze mezenterických ciev sa pozorujú záchvaty bolesti brucha s blokovaním obličkových ciev-bolesť dolnej časti chrbta. Trombóza pečeňových žíl (Budd– Chiariho syndróm) vyvoláva bolesť v pravom hypochondriu, , vývoj žltačky, zvýšenie veľkosti brucha v dôsledku hepatomegálie a akumulácie tekutín v peritoneu. S rozvojom nedostatočnosti kostnej drene sa vyskytuje hemoragický syndróm-krvácanie ďasien – krvácanie z nosa, petechiálne vyrážky.

Diagnóza Markiafava-Mikeliho choroby

Pacienti s touto patológiou sú pozorovaní hematológmi. Pri vyšetrení hodnotia farbu kože a slizníc. Vykonáva sa aj palpácia brucha, zisťujú sa okolnosti, ktoré predchádzali nástupu príznakov (prechladnutie, podchladenie, stres.

Program diagnostického vyšetrenia zahŕňa:

1. Biochemická analýza krvi, ktorá vykazuje známky hemolýzy – zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy a nepriameho bilirubínu, nízke koncentrácie haptoglobínu, feritínu a sérového železa. Často sa poznamenáva, že sú prekročené referenčné hodnoty močoviny, pečeňových transamináz a kreatinínu.
2. Všeobecné testy krvi a moču, pri ktorých sa zistí zníženie hladiny erytrocytov a hemoglobínu, zvýšenie koncentrácie retikulocytov. V niektorých prípadoch pokles počtu granulocytových leukocytov a krvných doštičiek. je detekovaný v analýza moču , pozoruje sa vysoké množstvo hemosiderínu, železa a voľného hemoglobínu.
3. Overovací test, ktorý je najpresnejšou metódou na potvrdenie prítomnosti patologického procesu, je prietoková cytometria. Pomocou monoklonálnych protilátok je možné zistiť zníženie alebo absenciu expresie ochranného proteínu na membránach erytrocytov, granulocytov a monocytov.
4. Inštrumentálne štúdie, ktoré sa používajú v prípade podozrenia na arteriálnu alebo venóznu trombózu. Takéto štúdie zahŕňajú echokardiografiu, elektrokardiografiu, CT z mozgu, brušnej dutiny a hrudných orgánov, niekedy s kontrastnými.

Liečba

Pacienti s Markiafava-Mikeliho chorobou sú hospitalizovaní na hematologickom oddelení a s ťažkou anémiou – na jednotke intenzívnej starostlivosti a jednotke intenzívnej starostlivosti. Aby sa zabránilo smrteľnému výsledku, lekári by mali začať cielenú (špecifickú) liečbu čo najskôr. Pacienti so subklinickou formou patológie bez známok hemolýzy nepotrebujú terapiu – v tomto prípade je indikované pozorovanie hematológom a pravidelné sledovanie laboratórnych parametrov. Klinické odporúčania pre je potrebné prísne dodržiavať paroxysmálnu nočnú hemoglobinúriu.

Konzervatívna terapia

Účinné konzervatívne metódy, ktoré úplne eliminujú prejavy ochorenia, zatiaľ neexistujú. Terapeutické opatrenia sa vykonávajú na udržanie normálneho stavu pacienta, zníženie intenzity hemolýzy, pravdepodobnosť komplikácií (zlyhanie obličiek, trombóza). Konzervatívna terapia paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (APG) zahŕňa nasledujúce oblasti:

1. Cielená liečba. Hlavným liekom, ktorý má vysokú účinnosť a ovplyvňuje hlavnú väzbu v patogenéze ochorenia, je ekulizumab. Je to monoklonálna protilátka, ktorá je schopná viazať sa na zložku C5 komplementu a blokovať jej štiepenie na C5a a C5b. V dôsledku toho sú potlačené procesy tvorby prozápalových cytokínov a komplexu napadajúceho membránu spôsobujúceho hemolýzu, agregáciu krvných doštičiek a deštrukciu neutrofilov.
2. Symptomatická liečba. Na zvýšenie stability červených krviniek, kyseliny listovej a vitamínu_{B12 sú predpísané}, pri nedostatku železa-perorálne formy liekov na železo s vitamínom C. Antikoagulanciá sú predpísané na liečbu a prevenciu trombózy.
3. Imunosupresívna liečba Markiafava-Mikeliho choroby. Cytostatiká (cyklosporín, cyklofosfamid) sa používajú na obnovenie a stabilizáciu procesov krvotvorby. U malého počtu pacientov je použitie antitymocytového globulínu účinné.
4. Iné spôsoby eliminácie hemolýzy. Na zastavenie hemolýzy sa používajú aj glukokortikosteroidy a androgény, ale účinnosť týchto liekov je veľmi nízka. Ako hlavnú liečbu je možné použiť transfúziu celej krvi.

Chirurgická liečba

Jediným spôsobom, ako dosiahnuť liečbu Markiafava-Mikeliho choroby, je alotransplantácia kmeňových buniek, ktorá sa vykonáva podľa výsledkov HLA typizácie, aby sa výber vhodného darca. , takéto operácie veľmi zriedka sa uchýlili k, pretože sú spojené s výskytom veľkého počtu komplikácií nezlučiteľných so životom (venookluzívne ochorenie pečene, reakcia štepu proti hostiteľovi). Chirurgická intervencia sa odporúča pre rezistenciu na tradičné terapie.

Komplikácia

Ochorenie sa vyznačuje veľkým počtom nebezpečných komplikácií. Najčastejšie sú trombóza, z ktorých asi 60% vedie k smrti v dôsledku mŕtvice, infarktu myokardu, pľúcnej embólie. Vzhľadom na toxické účinky hemoglobínu na renálne tubuly má asi 65% pacientov chronické ochorenia obličiek, táto príčina smrť v 8-18% prípadov. U približne 50% pacientov vyvoláva trombóza malých ciev v pľúcach pľúcnu hypertenziu. Menej často v dôsledku zlyhania kostnej drene ľudia zomierajú na infekcie a masívne krvácanie.